策划 | 卫勤小组
新冠疫情以来，美国高级计划研究局（DARPA）越发重视生物技术在军事医学及国防军队战备工作中的运用，结合军事作战在环境适应、能力提升、医学保障等方面的急迫需求，部署并开展了一系列创新研究项目。2021年以来，我们积累了关于这些项目的相关资料，汇总整理后供大家参考，希望能对我们相关领域的项目部署及科学研究起到借鉴作用。部分之前已经推送过的项目，可以在darpa专辑中查找，需要相关技术文档的朋友可以在后台留下邮箱。总的来说，DARPA的项目部署文档，需求明确，经常会有量化的数据来论证能力提升或改进的必要性，当然，最重要是核心理念超前，经常感觉像是在看科幻电影；而在项目要求中，年度计划及技术领域的划分也都非常清晰，在项目管理中，他们也是指标控吧；因为是公开部署，所有的科研院校、企业及社会组织都可以在政府网站上查到相关资料并进行申请，这样能够吸引到全社会的资源来投入项目研发......当然，DARPA也有很多项目做着做着就没了消息，可能是失败了，也可能是技术发展遇到了瓶颈需要暂时搁置，但一定会在军事医学及生物技术发展过程中留下重要的痕迹，说不定哪天就如mRNA技术（DARPA在20多年前就投资并资助了mRNA疫苗的研发）一样辉煌的登上历史舞台。
一、ADAPTER计划——开发针对时差、食源性病原体的环境适应工具
2020年4月，美国国防高级研究计划局（DARPA）启动了“为环境准备的先进适应保护工具 (ADAPTER) ”计划，旨在开发一种 "人体旅行适配器"，这是一种可植入或可摄取的生物电子载体，用于治疗美军士兵的腹泻和时差综合症。美军对2003-2004年在伊拉克和阿富汗服役的15459名美军人员的一项研究发现，大多数人（76.8%在伊拉克，54.4%在阿富汗）在国外腹泻，其中40%的病例需要就医。2005年对4348名驻扎在伊拉克和阿富汗的军人另一项调查结果显示，45%的腹泻患者的工作表现连续三天下降。此外，62%的人至少有一次因腹泻而就医，31%的人需要静脉补液，17%的人腹泻导致平均2天卧床。ADAPTER计划将把工程细胞和生化物质整合到一个内部的生物电子载体中，军人可以根据需要发出信号，开始生产和定时释放相关治疗技术，消除导致旅行腹泻的食源性病原体，或调节因时差或倒班而导致昼夜节律紊乱。DARPA宣布了三个研究团队来执行ADAPTER计划：
- 西北大学研究团队的目标是设计一种无线生物电子植入物，通过释放肽为基础的疗法来协调战士的中央和外围昼夜节律时钟，从而减少适应新时区或工作安排剧烈变化所需的时间。
- 斯坦福大学的研究团队计划开发一种可植入的设备，根据需要生产和释放褪黑素，最长可达30天。
- 麻省理工学院的研究团队将研究一种吞咽设备，这种设备可以在肠道内展开，然后产生化合物，既能杀死食源性病原体，又能中和病原体释放的毒素。
该计划将分为三个阶段实施：计划执行的第一阶段，研究者将使用生物工程技术来设计细胞，使其执行期望的生物功能。此外，研究团队还将开发一种生物电子载体，用于容纳生物工程细胞，并通过安全的外部激活按需部署相关细胞，实现治疗功能。在计划执行的第二阶段，研究者将把载体和工程细胞整合到一个系统中，在一个大型动物模型中提供生理相关剂量的治疗。计划的最后阶段将只关注ADAPTER系统对人类的安全性。ADAPTER计划将开发一种短暂的、非遗传性的方法，通过减少中断后重建正常睡眠的时间，如时差或换班延迟，来延长和增强作战人员的准备状态。还将通过消除旅行者腹泻的前5大细菌来源来提供安全的食物和水。两者都将提高作战人员的敏捷性和机动性。
2020年6月12日，美国高级计划研究局（DARPA）发布针对耐药菌引起战伤感染的HEALR计划，该计划全称为：“利用酶活性拯救生命疗法”(Harnessing Enzymatic
Activity for Lifesaving Remedies，HEALR)，旨在利用一种新的治疗设计工具包和新的策略/模式来有效治疗微生物感染。用于战伤感染的预防与治疗。2021年8月，DARPA在其网站上公布，已确定的三个研究团队，开发针对“新兴微生物威胁 ”的新医疗技术。
来自耶鲁大学、华盛顿大学和布罗德研究所的研究团队计划利用创新的治疗方法和新的蛋白质降解模式，实现针对新兴的微生物威胁的灵活和快速反应。耶鲁大学的团队将专注于使用合成化学和人体自身的蛋白质循环系统来消灭细菌病原体。华盛顿大学计划研发并优化现有技术手段，调控人体和入侵细菌之间的关系，使人体能够快速中和或摧毁入侵病原体。布罗德研究所将利用化学生物学、化学和药物发现方法发现和利用病原体的关键弱点，然后借助人体的清除机制来摧毁它们。
DARPA希望通过HEALR计划的实施，拓展保护作战人员健康的能力，并控制感染，加快伤病员的康复。HEALR计划将涉及三个技术领域（TA），分为三个阶段。TA1为“微生物靶向”，目标是确定合适的靶点并开发配体，并验证配体对国防部优先研究病原体的活性。TA2为“人体参与机制”，将侧重于开发配体来参与新的人体机制，验证针对威胁目标的保护活性。TA3为“平台整合”，将集中在优化连接子开发，模拟配体结合动力学，并开发HEALR治疗平台。计划的第一阶段为期24个月，项目组将集中在HEALR治疗的靶点及HEALR计划提出的概念的有效性研究上。在为期18个月的第二阶段中，研究人员将寻求进一步完善这项技术，并证明对DARPA团队指定的致病靶点的治疗效果。在为期4年半的项目结束时，DARPA将要求各个团队向FDA提交新的候选药物，并通过研究用新药审查或获批用于同情用药。
三、ReVector计划——预防虫媒传染性疾病
蚊子是许多疾病传播的媒介，也是世界上大多数昆虫叮咬的罪魁祸首，引发了寨卡病毒、西尼罗河病毒、基孔肯雅病毒、登革热和疟疾等流行疾病的爆发。昆虫被人类吸引，部分原因是人类呼吸中释放出的化学物质。然而，正是人类皮肤微生物群中的热量和挥发性分子将蚊子吸引到人体上的特定觅食地点。美国高级计划研究局（DARPA）设立的ReVector计划旨在准确、安全和有效地减少蚊子的叮咬，保护在虫媒疾病流行地区工作的军事人员的健康。研究目标是利用经过调节的人体皮肤微生物群来防止常见病媒的叮咬。在项目的第一阶段，研究人员开发了修改人类皮肤微生物并调节这些微生物产生的挥发物的技术。研究小组用三种蚊子对他们的改良微生物群落的培养皿配方进行了测试，以评估对蚊子吸引力的变化。该项目目前正进入研发的第二阶段，由斯坦福大学研究团队承担。该项目的第一阶段侧重于确定微生物或代谢目标，即能够产生与蚊子吸引和取食相关的分子，并设计微生物群的改变来减少这种吸引力。在项目的第二阶段，该团队计划在动物模型和更复杂的微生物群落中进行测试。最终，寻求开发局部配方制剂，制剂可以在执行任务前不久使用，只需最少的设备或培训，并可持续至少两周而不重新使用，提供更好的、持续的预防虫媒传染病的能力。
四、Cornerstone计划——预防创伤性脑损伤
2022年6月2日，DARPA宣布启动安全有效预防脑损伤的基石（Cornerstone）计划，旨在通过防止有害细胞信号传导反应的启动来预防爆炸或冲击导致的行为和认知损伤。美军认为，目前作战人员创伤性脑损伤(TBI)的暴露风险很高，将对军队系统造成长期沉重的负担，不仅对作战人员本身产生影响，还会影响到其家人、朋友，以及军队医疗保健基础设施的需求。目前的干预措施仅依靠身体保护措施，如配备装甲车和携带笨重的头盔，而治疗方式仅限于身体和/或心理康复方案，收效甚微。DARPA的基石计划旨在开发安全有效的综合对策来预防脑损伤。当一个人遭受脑损伤时，会触发一系列复杂的生理事件，类似于多米诺骨牌效应。这在暴露后的毫秒内开始，在细胞或分子水平上产生初始反应，随后是一组指数级扩大的独立、不同和平行的分子事件，这些事件可以持续数周或数月，每条路径都需要单独治疗。基石的目标是针对受伤后几毫秒的初始反应，从而减少同时治疗多个目标的需要。项目要求申请者将暴露模型(爆炸和冲击)与新兴的神经科学研究工具相结合，这些工具能够实时测量和可视化体外和体内的分子和细胞反应。能够在微秒或毫秒的时间尺度上观察各种能量刺激的潜在反应的受体和通道的方法，验证潜在的预防对策。将高度时间分辨的观察能力与能量暴露模型配对，即可成为综合论证有效对策战略的关键组成部分。基石计划的项目经理Eric Van Gieson博士说：“目前，还没有针对脑损伤的治疗方法完成II期临床研究，因为它们侧重于提供暴露后的治疗方法。基石计划旨在通过重新调整研究方向，在暴露于爆炸或撞击的最初几秒钟内人体组织在分子水平上发生的变化，从而改善军事任务执行效果并为军人提供保护。该项目将专注于建立安全有效的综合对策--从根本上防止脑损伤的发生。“这项为期五年的基础研究工作分三个阶段，涉及两个技术领域，最终制定或开发预防脑损伤的医学对策。技术领域1将识别和验证对策，以防止相关目标对爆炸(如动能)伤害启动有害的下游信号反应。技术领域2将开发临床上相关的空间和时间对策，防止分子靶标对损伤部位的攻击做出反应。项目目标是将开发出安全、有效的综合对策，允许重复预防性给药，并提供针对伤害的保护。在运动性损伤时，综合对策应表现出空间和时间上的生物活性，抑制损伤过程的启动，并防止与颅脑损伤相关的行为和认知影响的发展。五、SNAP计划——通过生物标记物监测评估军人战备状态
2022年7月，DARPA宣布启动智能无创生理评估（Smart Non-invasive Assays of Physiology ，SNAP）计划，利用多通路、多组生物标志物检测来开发对作战人员准备情况的客观评估方法。为了彻底改变国防部客观评估单兵战备状态的方式方法，DARPA部署了最新的研究计划，尝试开发一种基于分子生物标记物的战士生理状态手持预测工具。根据智能无创生理评估(SNAP)计划开发的设备将易于配置使用，满足国防部对战备评估、训练和任务规划的不同需求，能够实时提供作战人员行动状态的相关数据。目前评估战斗人员准备情况的方法并没有随着生物技术的进步而发展。包括体检、身体准备情况测试(例如俯卧撑、跳墙)和主观自我评估问卷，所有这些既不准确、耗时，而且无法预测任务准备情况。此外，这些评价通常是定期进行的，因此在时间上无法与任务部队的评估需求保持一致。为了开发具有预测价值的客观评估，研究小组正在探索基于生理指标的战备状态预测指标。目前的分析通常在实验室进行，需要大型昂贵的设备和较长的处理时间。由于作战人员职能和相关任务的多样性，定义战备状态本身是具有挑战性的，而且在个人和团体之间也不同。项目需要开发一种能够快速量化各种分子生物标记物的设备，用于预测各种作战人员的任务准备情况。SNAP计划分为三个阶段，预计为期四年，旨在开发一种用于检测多组特征的生理指标的现场设备，必须是一体机，并支持便携式样本采集、处理和读出。便携式、多通路、多组指标测量技术有可能在传统医疗环境之外实现对健康和疾病的持续监测。虽然SNAP专注于军队在战备工作中的应用，但项目研究所产生的技术未来将对民用医疗、公共卫生和国家安全产生革命性影响。在研究项目的每个阶段中，项目将要求评估设备对各种生物标记物、性能预测的准确性和读出时间。SNAP支持研发的设备将提供有关作战人员生理准备状态的客观和可靠的信息，从而降低关键任务的所产生的行动风险。但是，设备所产生的数据是决策者的几个信息来源之一，而不是要取代人类的决策。
六、ICE KEEP计划——提升军人寒区战备能力
2022年8月，DARPA宣布启动新的寒冷环境冰控计划（Ice Control for cold Environments），希望通过技术研究旨在控制冰的物理属性，以保护军事资产和人员，增强在极端寒冷环境下的作战能力。ICE计划利用生物对寒冷环境的适应来开发新的生物来源和材料，以实现这一目标。通过ICE开发的新技术将通过开发防止冻伤的策略和防止冰冻方法的材料来促进持续作业。微生物、植物和其他动物已经适应了寒冷的环境，而人类却没有。随着其他生物进化出利用冰来保护和维持生命的方法，人类却继续通过穿衣服、破冰、燃烧燃料和材料来减轻寒冷的影响。根据2020年军事卫生系统的报告，冻伤是所有四个军种现役成员中最常见的寒冷伤害类型。一项有针对性的利益相关方的宣传和调研认为，由于医疗对策不足，冻伤是一项重大的任务风险，国防部关键海上装备的结冰可能导致适航性下降，舰船表面风险增加，电子设备和机械性能下降。北极变暖导致作战区域不断扩大和演变，美军必须在寒冷的环境中对抗同行与对手，尽管气温持续极低。目前，在建立和维持一支能够在容易结冰的环境中持续作战的部队方面存在重大的生理性及材料方面的障碍，需要新的技术解决方案。为了解决这些能力差距，ICE KEEP项目寻求发现新的控冰技术，在模拟操作条件下筛选冰的相关性能，并在一个或多个应用领域进行测试，例如防止设备冻伤和去冰技术。ICE KEEP的项目经理Anne Cheever说：“昆虫、鱼类、植物和耐寒生物进化出了防止结冰的自然机制，并在极端寒冷中茁壮成长。可以利用这些特性作为ICE KEEP计划的一部分，为表面开发持久的防冰涂层，甚至生产与可生物降解的防冻蛋白协同工作的特殊小分子。该项目为期四年，共分三个阶段的研究工作将要求项目申请者发现、优化和制定一系列限制冰晶形成、生长和附着的候选分子。在所有阶段，表演者将与美国陆军工程兵团研究和开发中心的寒冷地区研究和工程实验室进行测试和评估。此外，研究团队将与伦理、法律和社会影响专家合作，并确保研究解决任何相关问题。在项目研究结束时，研究者应当能够演示冰结晶控制的特性(附着、抑制或诱导)，并为国防部相关应用提供初步的安全数据。项目经理认为，防止对作战人员造成伤害，保护和延长设备的使用寿命，以及研发新型颠覆性技术，为军队提供不对称战术优势是国防高级计划研究局开展项目研究的宗旨。控制和调节寒冷环境下冰结晶特性的能力将为寒冷气候及环境下军事行动提供新的能力、可行的解决方案和战略优势。
七、STRENGTHEN计划——改善军人精神健康状况，预防自杀
美军认为创伤性压力给许多军人带来了毁灭性的影响，包括精神疾病、药物滥用、创伤后应激障碍、家庭暴力和自杀。自2001年9月11日以来，已有超过3万名美军现役军人和退伍军人结束了自己的生命，该数字是911后美军所有军事行动中死亡人数的4倍。研究预防自杀的有效方法已经成为美国国防部的首要任务。2022年12月，DARPA启动STRENGTHEN项目，目标是模拟大脑网络过程，优化认知灵活性和情绪调节。STRENGTHEN是“通过工程神经可塑性（Engineering Neuroplasticity）增强情绪韧性和认知灵活性”的简称。该项目将建立在神经科学和临床实践的最新进展基础上，通过提高幸福感，预防或减轻创伤性压力导致的行为健康障碍和自杀。该项目计划通过增强认知灵活性(cognitive flexibility，CF)和情绪调节(emotional regulation，ER)来实现这一目标，CF和ER是对创伤性压力起到保护缓冲作用的关键行为健康机制。CF指的是根据情况在两个不同概念之间切换思考方式的心理能力。ER是一种有意识或无意识的策略，用来开始、停止或以其他方式调节情绪的变化。STRENGTHEN将尝试识别、调节并最终优化负责CF和ER的脑回路。创伤和压力改变了人体大脑网络的功能，导致与精神疾病、药物滥用和自杀相关的认知僵化和情绪失调。前陆军外科医生、STRENGTHEN项目的项目经理Greg Witkop博士指出，目前的心理健康干预方法依赖于基于描述性症状的诊断，而不是对导致这些症状的大脑网络功能障碍机制的理解。“STRENGTHEN”尝试通过识别和优化与认知灵活性和情绪调节相关的大脑网络，寻求治愈，并防止由创伤应激引起的大脑网络变化的方法。STRENGTHEN将通过两个研究目标努力研究CF和ER的精神保护机制：(1）开发CF和ER的个体化脑网络模型；（2）设计混合干预措施，诱导CF和ER脑网络功能连接和/或结构的神经可塑性变化，以优化个体的CF和ER。目前STRENGTHEN计划正在与位于马里兰州贝塞斯达的国防部创伤压力研究中心（Center for the Study of Traumatic Stress，CSTS）进行合作。DARPA与CSTS的合作关系将利用ER和CF领域的大量文献和科学专业知识，促进构建神经认知模型的新技术与新方法。这项联合工作将使用美国国家心理健康研究所的研究领域标准研究框架，并将尝试开发第一套干预措施，预防和治疗创伤性压力的心理影响，促进军队人员心理健康。
八、SCOPE计划——小规模分布式制造应急保障药品
美军认为，目前军队及国防对医疗对策(medical countermeasures ，MCM)的年需求量为数百克，但目前传统的生产方法只能大规模生产(数百公斤到吨)。这种生产及需求的规模差异导致生产成本高昂，供应链脆弱，以及在自然灾害和大流行病等紧急情况下的供应能力的韧性较差。为了应对这些挑战，DARPA启动了的自旋化学工艺工程（Spin-COntrolled chemical Process Engineering，SCOPE）计划，旨在开发能够实现小规模分布式制造MCM及其原料的技术，并且副产品非常少。该计划的目标是利用电子自旋作为一种新的控制变量，展示制造关键药品所需的精细化学品的高产合成和分离。“传统的化学合成方法利用压力、浓度和温度等控制变量来驱动产品的形成，”DARPA国防科学办公室SCOPE项目经理Vishnu Sundaresan说，“这些方法经常导致不需要的副产品的形成，需要与所需产品分离。从化学副产品中提纯目标产品，在小规模下效率低下，成本高，而且会导致国防部年度需求的400倍成本溢价”。尽管电子自旋是一个已知的基本属性，用于控制原材料如何在化学反应中结合形成产品，但在规模上利用电子自旋的技术方法有限。"Sundaresan说：“设立SCOPE计划，目标是开发工具，将电子自旋电流作为直接高纯度化学合成的控制变量。”通过消除纯化步骤，在未来实现各种药物可以在当地药店用一套通用的原料生产，而且不需要大批量的纯化过程。如果成功的话，SCOPE将能够在一个类似于打印机的桌面小工具中一次生产1-10个单剂量的药品，并为前方作战基地的作战人员提供救生药物。此外，这项技术有可能为偏远农村社区提供关键药物，并支持人类太空任务的医疗需求。SCOPE计划是一项为期两年的工作，包括两个12个月的阶段：可行性研究阶段和概念验证阶段。所有的资助将以原型项目交付为目标的项目形式进行。
编辑：卫勤小组
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